Medisinske forhold ved Loeys-Dietz' syndrom

Man vet ikke sikkert hvor mange som har LDS (3). Én artikkel antyder forekomst til å være 1 person per 50.000 innbyggere (2). TRS kjenner i januar 2018, rundt 50 personer med Loeys-Dietz' syndrom, flest med type 2.

Loeys-Dietz' syndrom skyldes genforandringer (mutasjoner) som påvirker et av kroppens signalsystemer (transforming growth factor beta, TGF-beta) (1, 3-5).

 Per 2016 kjente man 5 forskjellige gener som gir Loeys-Dietz' syndrom type 1-5: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 og TGFB3 (6).

Loeys-Dietz' syndrom følger autosomal dominant arvegang (3). Det vil si at når en av foreldrene har tilstanden, er det 50 % risiko for at hvert av barna arver genvarianten (mutasjonen), og dermed risiko for å utvikle sykdommen. Dersom det påvises sykdomsgivende variant hos et familiemedlem, bør det tilbys genetisk veiledning, slik at andre i familien også får undersøkt om de har genvarianten. I en artikkel rapporteres at ca 75 % av de som får påvist Loeys-Dietz' syndrom er nyoppståtte tilfeller (3). Dette tallet vil antagelig endre seg når flere pårørende etter hvert blir undersøkt for familiens genvariant.

• Utvidelse (dilatasjon/aneurisme) av deler av store og mellomstore pulsårer (arterier), med risiko for rift (disseksjon) eller sprekkdannelse ruptur) i pulsårene (arteriene).

• Ved CT- og MR-undersøkelse kan det hos mange påvises «krøllete pulsårer» (tortuous arteries), som skyldes unormalt lange og slyngede pulsårer, oftest i hals og lysker.

• Medfødte hjertefeil og klaffefeil, hjerneblødning, hjerterytmeforstyrrelse (atrieflimmer) (beskrevet spesielt ved SMAD3-mutasjoner) og forstørret hjerte (hypertrofi av venstre ventrikkel)

Her kan du se en liten animasjonsfilm  om sykdommer i hovedpulsåren (aorta) ved Loeys-Dietz' syndrom og lignende tilstander.

• De fleste er normalt høye, men noen har lange lemmer i forhold til kroppen.

• Noen blir født med hofteluksasjon, klumpfot og noen er hypotone (slappe) ved fødselen.

• Endringer i brystkassen (fuglebryst, traktbryst).
• Skjevstillinger i ryggen (skoliose og kyfose).
• Instabilitet i nakken (spesielt LDS type 1 og 2)
• Forskyving av ryggvirvler(spondylolistese).  
• Plattfothet.
• Noen, men ikke alle, har overbevegelige (hypermobile) ledd. Andre har nedsatt bevegelighet/ stivhet i enkelte ledd (kontrakturer), og noen har en kombinasjon av overbevegelige og stive ledd.
• Lav bentetthet/benskjørhet – (osteoporose), økt bruddtendens, forsinket bruddtilheling, tidlig artrose (ved SMAD3-mutasjoner), degenerasjon av mellomvirvelskiver i ryggen og meniskskader. 

• Ganespalte og bred eller spaltet drøvel

• Sammenvoksning av en eller flere av «sømmene» (suturene) mellom skallebena (craniosynostose )
• Skjevhet i ansiktet (ansikts-asymmetri), høy/smal gane, bittvansker og tannproblemer

• Vekslende forstoppelse og løs avføring (irritabel tarm)

• Inflammatorisk tarmsykdom, matallergier og matvareintoleranser

• Tynn, gjennomskinnelig hud med synlige åretegninger, mest på bryst, rygg og baken

• Økt tendens til blåmerker

• Strekkmerker
• Unormalt utseende (atrofiske) arr og forsinket sårtilheling

• Blålig senehinne (sklera)
• Netthinneløsning
• Grå stær (katarakt)  
• Nærsynthet
• Skjeling
• Nedsatt syn

• Personer med LDS kan ha økt forekomst av blærer i lungene. Dette gir høyere risiko for å få punktert lunge (spontanpneumothorax).  ​
  

Personer med LDS har også økt risiko for:

• Redusert pustevolum (restriktiv lungesykdom)
• Pustestopp under søvn (søvnapnoe)
• Utvidelse (dilatasjon) av lungearterien

• Utvidelse av den harde hinnen rundt ryggmargskanalen (dural ektasi)

• Vannhode (hydrocephalus)

• Endringer i nedre del av hjerneskallen slik at nedre del av lillehjernen kommer ned i det store hullet (foramen magnum) i overgangen mellom hodet og nakken (Chiari-malformasjon)

• Det kan være skjørt vev i indre organer med økt risiko for:
• Sprekkdannelser (ruptur) i for eksempel milt eller tarm
• Nedfall (prolaps) av tarm, livmor, blære
• Brokk
• Åreknuter
• En del har plager med smerter og uttalt tretthet (fatigue)

Utredning av personer med Loeys-Dietz syndrom kan være utfordrende fordi andre bindevevstilstander med påvirkning av hovedpulsåren kan ha overlappende symptomer og tegn. Mange av symptomene og tegnene er uspesifikke og forekommer i varierende grad også hos friske. Flere tilstander har en egen fremgangsmåte for diagnostisering (diagnostiske kriterier).

Les mer om diagnostisering av bindevevstilstander med arteriepåvirkning

Genetisk veiledning er aktuelt i følgende tilfeller:

• Når det er gjort funn ved DNA-undersøkelse av pasienten eller pasientens slektninger, kan disse henvises til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.
• Dersom pasienten selv (ennå) ikke har symptomer på arvelig bindevevssykdom, men en slektning har fått påvist en genforandring (mutasjon) i et av Loeys-Dietz genene, kan pasienten testes prediktivt for familiemutasjonen dersom slektningen som har forandringen har gitt pasienten en kopi av prøvesvaret eller skriftlig samtykke til innsyn i journal der prøvesvaret fremgår. Genetisk veiledning av pasienten er lovbestemt før undersøkelsen kan foretas.
• Prediktiv genetisk testing av barn under 16 år er tillatt dersom påvisning av en sykdomsgivende DNA-forandring kan utløse forebygging eller behandling av tilstanden. Genetisk veiledning av foreldrene er lovbestemt før undersøkelsen kan foretas.

Medisiner

• Streng blodtrykkskontroll med medisiner som reduserer belastningen på hovedpulsåren (beta-blokkere, AT-II-hemmere, eventuelt ACE- hemmere).                                
• Forebygge bakteriell endokarditt (bakterier som kan sette seg fast på kanten av hjerteklaffer). Dette er aktuelt de første 6 månedene etter operasjon på hjerte/kar, for personer som har kunstig hjerteklaff, eller personer som har hatt bakteriell endokarditt før.
• Unngå eller utvis forsiktighet med medisiner som kan ha negativ virkning på hjerte og kar. Fordelen med bruk av slike medisiner må veies opp mot risiko.
• Slimhinneavsvellende midler (obs mange reseptfrie nesesprayer)
• ADHD-medisiner
• Medisiner mot migrene (Triptaner)
• Betennelsesdempende medisiner (NSAID)
• Fluorokinoloner – en gruppe bredspektrede antibiotika. Statens legemiddelverk anbefaler forsiktighet ved bruk av disse preparatene til personer med økt risiko for aortasykdom.
• Stimulerende stoffer som amfetamin og kokain gir stor belastning på hjertet og blodårene og frarådes sterkt.
  

Livsstil

• Unngå risikosport og statisk styrketrening. Les mer om dette under fysisk funksjon, aktivitet og trening ved LDS.
• Unngå eller behandle andre risikofaktorer for hjerte-karsykdom som røyking og høyt kolesterol.
  

Operasjon med utskifting av utvidede områder av pulsårer (arterier) inklusive hovedpulsåren (aorta) gjøres forebyggende etter individuell vurdering for å hindre rift (disseksjon) i pulsåren (3,5,8). Sammenliknet med mennesker med Marfans syndrom, ønsker man å operere ved mindre dimensjon (se nedenfor) av pulsårer/aorta. Som gruppe tåler personer med LDS operasjoner i pulsårene godt.

Det er viktig å sjekke instabilitet i nakke (atlantoaxial instabilitet) før narkose (anestesi). Dette undersøkes med røntgenbilder av nakken i full strekk og full bøy (fleksjons-ekstensjonsrøntgen).

Aortakirurgi hos barn med LDS:

Følgende anbefalinger gjelder for aortakirurgi hos barn (3):

• Vente til aortaroten er minst 2 cm
• Ved langsom progresjon, lite funn knyttet til ansiktstrekk og manglende familiehistorie, vent til 4 cm
• Ved rask progresjon, typiske ansiktstrekk og familiehistorie bør tidlig operasjon vurderes
  

Aortakirurgi hos voksne med LDS:

Følgende anbefalinger gjelder for aortakirurgi hos voksne (3,5,8,9):

• Ved aortarot > 4 cm eller > 0,5 cm vekst i året
• Aortabue følges nøye, vurdere operasjon > 4 cm
• Aorta descendens: ved 4,0 - 4,5cm eller vekst > 1 cm på et år

Følgende er anbefalt (3,5):

• Ultralyd av hjertet (ekkokardiografi) årlig, oftere ved behov
• MR (CT) av hode, hals, bryst, mage og bekken, årlig / hvert 2. år avhengig av funn
• Oppfølging av hjerterytmeforstyrrelser (arytmier) i henhold til vanlige retningslinjer
• Vurdere forebyggende kirurgi hos thoraxkirurg. Det anbefales rutinemessig henvisning til thoraxkirurgisk avdeling for vurdering/oppfølging ved diagnosetidspunkt og deretter individualisert kontroll avhengig av om det er funnet utvidede pulsårer eller ikke

Pasienter med Loeys-Dietz syndrom kan henvises for vurdering av oppfølging og behandling ved klinikk for arvelige bindevevssykdommer med arteriesykdom ved Oslo Universitetssykehus

Pasienter med Loeys-Dietz' syndrom har økt risiko for utvidelse (dilatasjon/aneurisme), rift (disseksjon) og sprekkdannelse ( ruptur) av hovedpulsåren (aorta) og andre større pulsårer (arterier). Det er også økt risiko for sprekk (ruptur) av blære og gravid livmor. Svangerskap anses som høyrisiko, og krever tett oppfølging. Oppfølging og fødsel skal foregå på universitetssykehus.

Følgende oppfølging anbefales ved svangerskap (5,12,13):

• Genetisk veiledning i forkant av planlagt graviditet
• Ekkokardiografi, evt. MR om mulig før svangerskapet, alternativt straks graviditet er erkjent
• Ved utvidelse av første del av hovedpulsåren (aorta ascendens) vurderes klaffebevarende kirurgi før svangerskap
• Videre oppfølging med ekkokardiografi og/eller MR avhengig av hvilke forandringer i arterier som er funnet
• AT-II-blokkere (losartan) tas bort før svangerskapet, betablokkere anbefales

Ved behov kan det henvises til Nasjonal behandlingstjeneste for hjertesyke gravide ved Oslo Universitetssykehus for vurdering og oppfølging.